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ISM 分群三統計分工：Cramér's V · Fisher · PERMANOVA

一張圖總結三個統計在 ISM 各自吃什麼資料、回答什麼問題；下方敘述逐項對回 C++ 原始碼 (file:line) 確認。 資料 branch：research/subclonal-reconstruction-202606。

Fisher、Cramér's V、PERMANOVA 與 PERMDISP 的分工 Fisher p 量觀察統計與指定 null 的不相容性；Cramér's V 量關聯幅度；PERMANOVA 檢驗 label-associated centroid separation，必須配合 PERMDISP 與設計限制解讀。 一個 region reads × CpG 甲基化矩陣 （每列一條 read，每欄一個 CpG） ① 無監督分群 → cluster labels 路線 A ｜ 對照表 (contingency table) 列 = 甲基化分群 cluster　·　欄 = 二元標籤 ALT vs REF（等位基因）　或　HP1 vs HP2（單倍型） GlobalTest.cpp:28-67 build_contingency_table 路線 B ｜ 距離矩陣 (read×read) 值 = 兩條 read 的甲基化差異 (NHD) Normalized Hamming Distance，越小越像 RegionProcessor.cpp:421-422 · NaN 先剪枝 Fisher 精確檢定 (FFH, Monte-Carlo) → p 「分群與二元標籤的association 是否偏離 null？」 洗牌幾千次，比實際更極端的比例 = p；越小越不像運氣 Cramér's V (0~1) 「這個 association 的摘要量有多大？」（效應量） 由卡方算 raw V；Cochran 不可靠時僅 summary 投影為 0 PERMANOVA → pseudo-F + p 「指定 label 是否對應距離重心分離？」 洗標籤，看 組間距離 ≫ 組內距離 (StructureTest.cpp:141-201) PERMDISP 散度側檢 「centroid effect 是否混有組內離散度差異？」 significant PERMANOVA 的 confound 警示 (dispersion_warning) ② historical v1 provenance gate（非 current verdict） 雙門檻：Fisher p≤0.1 且 V≥0.1（GlobalTest.cpp:138-143） Significant = passed_gating & GlobalP≤0.05 & V≥0.1 & reads≥20 GlobalP = ALT/HP/HP-family 三個 Fisher p 取最小 ⚠ 只保留為 legacy evidence-path input；current 用 Verification schema-v2 PERMANOVA 只在 passed_gate 才跑 (SignificanceAnalyzer.cpp:99) 看圖重點 A：看「分群 vs 標籤」對齊 B：看指定 label 的距離重心分離 黃：historical v1 gate 虛線=有算但未進舊閘
圖：同一個 region 的甲基化矩陣分兩條路 — 路線 A（對照表）由 Fisher+Cramér's V 摘要分群與二元標籤的 association，路線 B（距離矩陣）由 PERMANOVA 檢驗指定 label 與 read-distance variation／centroid separation 的 association；兩者都不證明 truth、因果或無監督 clusters 已形成不同 read 雲。
路線 A：Fisher · Cramér's V 路線 B：PERMANOVA · PERMDISP historical v1（current v2 另行合併 A/B）
Current Verification schema-v2：舊 Fisher/Cramér's V 四類只保留在 verification_class_legacy 作 provenance input。current decision tree 另納入 label-PERMANOVA，並用 PERMDISP 分出 clean location shift 與 dispersion-confounded structure；Significant 是 verification_significant 的 boolean projection，已取代 obsolete Fisher-only gate（RegionProcessor.cpp:1817-1862,2026-2032）。這仍是 association evidence classification，不是 cellular truth。

敘述確認 — 每個圖元素對回原始碼

圖中元素白話它吃什麼 / 它問什麼原始碼 (file:line)
路線 A 對照表 列=甲基化分群、欄=二元標籤 標籤 = ALT/REF（UNKNOWN 排除）或 HP1/HP2（HP_OTHER 排除）或 HP-family。甲基化只透過「分群」進來，不是 raw 逐 CpG 細胞 GlobalTest.cpp:28-67 · :155-167(allele) · :186-199(HP)
Fisher (FFH) 二元標籤 association 是否偏離 null？ cluster×二元標籤的 R×2 Fisher-Freeman-Halton（兩群時為 2×2），Monte-Carlo 固定邊際洗牌（2000–10000 次，Wilson CI 提早停）；p = 比實際更極端的比例，不判定 truth 或 causality FisherExact.cpp:259-320 · GlobalTest.cpp:73-132
Cramér's V 對齊有多強（0~1） 由 Pearson 卡方算 raw V=√(χ²/(n·(min_dim−1)))；Cochran 可靠性：≥80% 細胞期望≥5 才採信，否則 reliability=false 且 summary V=0；legacy gate／JSON 仍讀 raw V MathUtils.cpp:154-207 · summary projection RegionProcessor.cpp
路線 B 距離矩陣 兩 read 甲基化差多少 NHD = 共同覆蓋 CpG 上甲基化不一致的比例；無重疊→NaN，貪婪剪枝到完整子矩陣 (≥5 reads) RegionProcessor.cpp:421-422 · StructureTest.cpp:30-91
PERMANOVA 指定 label 是否對應 read-distance centroid separation？ pseudo-F = (組間SS/(k−1))÷(組內SS/(N−k))；現行 release baseline 洗標籤 999 次得 p（p-floor 0.001）。分群、HP、ALT 三種 labeling 各跑一次；結果只檢驗指定 labeling 與距離 variation／centroid separation 的 association，不證明 unsupervised clusters 或 reads 真的分雲 StructureTest.cpp:141-201 · SignificanceAnalyzer.cpp:99-131,301-304
PERMDISP 某組是否只是比較散 各 read 到組心 RMS 距離做單因子 ANOVA；current core 以 F-distribution upper-tail 解析 p 判定 dispersion_warning。historical 3-bucket lookup 已被取代 StructureTest.cpp:378-472
historical v1 雙門檻 legacy provenance class（非 current final pass/fail） passed_gate=(Fisher p≤0.1 且 V≥0.1)；舊 Significant 式與 GlobalP=min(Fisher axes) 只用來解釋 verification_class_legacy GlobalTest.cpp:138-143 · SignificanceAnalyzer.cpp
current Verification v2 current evidence class + Significant 合併 legacy evidence path、Δβ、HP-AUC、within-HP、label-PERMANOVA 與 PERMDISP clean/dispersion axes；Significant=verification_significant RegionProcessor.cpp:1817-1862,2026-2032

為何要三個、不是一個

三個你該知道的真相（revision-scoped 源碼核實）

① historical v1 舊閘 Significant 沒用 PERMANOVA；current v2 已替換。舊 SignificanceAnalyzer 只聽 Fisher 那張表，所以「PERMANOVA 顯著但 Fisher p>0.05」曾被打成 Weak/Noise；這也是 v2 納入 clean label-PERMANOVA/PERMDISP axes 的原因。圖中虛線只解釋 historical gate，不是 current decision。
② Cramér's V 的 raw、reliability 與 summary 是三個口徑。 Cochran：期望<5 的格子佔比>20% → cramers_v_reliable=false；MathUtils.cpp::cramers_v 仍回傳 raw V，RegionProcessor.cpp 的 summary projection 才寫 0，而 legacy GlobalTest::passed_gate 仍直接讀 raw V。這表示 summary 不足以判讀，不能把歸零當作真偽判定（762 MISSED / 487 僅是歷史分析口徑的候選計數）。
③ chi_square_p 是佔位符（直接 = Fisher p，GlobalTest.cpp:122-124），沒有獨立的卡方 p；卡方統計量只用來算 V。
補充（current source 的工作站欄位）：目前 release-candidate source 會輸出 StrengthScore、StrengthGrade 與五個可重加權 component： StrengthStruct、StrengthTumor、StrengthSomatic、StrengthAssoc、StrengthGermline。 實作為五個 [0,1] sub-score 的等權平均： clamp((HP_AUC_All−0.5)/0.5)、通過 within-HP gate 時的 clamp(WithinHP_BestSil/0.5)、 clamp(|SomaticResidualDbeta|/0.3)、clamp(CramersV)、clamp(|GermlineAsmDbeta|/0.3)； 等級門檻 A/B/C/D/E = ≥0.50/≥0.35/≥0.22/≥0.12/其餘（RegionProcessor.cpp:1756-1785, 1896-1964）。 舊的 0.30/0.25/0.25/0.20 加權式只屬 historical formula，不是 current implementation。StrengthScore 只供 association-strength 排序；不是機率、生物正確率、clone 或 lineage 驗證。
資料來源（§13 溯源）：本頁所有 file:line 與行為由 4 個 fresh-context reader 親讀以下 C++ 原始碼核出，branch research/subclonal-reconstruction-202606：
src/core/GlobalTest.cpp · src/core/MathUtils.cpp · src/core/FisherExact.cpp · src/core/StructureTest.cpp · src/core/SignificanceAnalyzer.cpp · src/core/RegionProcessor.cpp · include/core/{GlobalTest,FisherExact,StructureTest,Stats}.hpp
產生日：2026-06-18 ｜ 路徑：InterSubMod/docs/explain/09_three-stats-division-of-labor.standalone.html